QUADERNI EUROPEI SUL NUOVO WELFARE

Gli Anziani Fragili, il Neurologo e gli Eventi Avversi da Farmaci

2.1 Parkinsonismo ed altre manifestazioni extrapiramidali da farmaci.

Rappresenta purtroppo un capitolo ancora di attualità in campo neurogeriatrico e per diversi motivi : numero del “campione”, gli anziani) politerapia, suscettibilità biologica del cervello dell’ anziano.

Accanto alla manifestazione più conosciuta e più frequente ad osservarsi, il Parkinsonismo, completano la gamma delle reazioni extrapiramidali da farmaci (EPS) sindromi non meno temibili come l’Acatisia, le Distonie acute e la Discinesia tardiva, spesso persistente.

Cosa sono, come si manifestano ?

Poche note informative sulla malattia principale. La Malattia di Parkinson (MP) è determinata da lesioni di tipo degenerativo quasi esclusivamente localizzate in un sistema di neuroni posto nella profondità del cervello, i cosiddetti nuclei della base, tra loro connessi (e ovviamente con altre aree funzionali dell’encefalo) col compito di esercitare un controllo sull’organizzazione del movimento. La degenerazione di questo sistema di cellule, inizialmente localizzata in un gruppo di neuroni denominato Sostanza nera, comporta una ridotta produzione di una sostanza, la Dopamina, che è un mediatore chimico (“il carburante”) destinato a stimolare altri neuroni cerebrali. La causa é ignota, il decorso è progressivo.

A livello clinico si caratterizza principalmente da alterazioni del movimento volontario ed automatico. I sintomi clinici compaiono quando il numero dei neuroni della Sostanza nera si è ridotto di almeno il 50 %.

I sintomi motori cardinali e di esordio, variamente associati tra di loro nelle differenti forme cliniche della malattia, sono:
● il rallentamento motorio (di tutto il corpo o di una parte di esso, in genere un arto, come realmente avviene spesso all’esordio) che viene chiamato in gergo medico ipocinesia, bradicinesia. È riferito dai pazienti come una sensazione di impaccio motorio nel compiere movimenti fini volontari (ad esempio cucire). Si accompagna a riduzione dei movimenti automatici quali quelli pendolari degli arti superiori nel cammino, la gestualità, la mimica facciale, ecc.
● il tremore tipico “a riposo”, assente però in circa il 30% dei casi di M.P.;
● l’altro “sintomo” cardinale, in realtà è un segno rilevato dall’esaminatore e corrisponde ad una sensazione che si avverte mobilizzando passivamente i vari segmenti degli arti: è la rigidità, tipo la “ruota dentata” di certi ingranaggi.

le modificazioni della postura: tipico l’atteggiamento con il busto e il capo piegati in avanti.

Le forme cliniche che esordiscono senza tremore giungono all’osservazione del neurologo in genere con un ritardo di 1-2 anni, in quanto il rallentamento motorio (quasi sempre abbinato a rigidità) è spesso associato ad algie articolari che vengono erroneamente interpretate in senso artrosico, con conseguenti visite specialistiche non neurologiche, terapie con anti-infiammatori, farmaci vasoattivi, vitamine, fisiochinesiterapia ecc..

Per una corretta diagnosi di questi casi a volte basta osservare attentamente la mimica facciale (ad esempio la frequenza dell’ammiccamento palpebrale), la gestualità, l’ampiezza delle oscillazioni degli arti superiori durante il cammino, la velocità di distacco dalla sedia al momento di alzarsi per essere visitato e la velocità nell’iniziare il cammino. Questi ed altri segni sfuggono raramente ad un occhio esperto (infermieri di un reparto di neurologia compresi).

La componente tremore, isolata o meno, invece conduce più velocemente ad una diagnosi tempestiva. Inoltre, quando è isolata, è altamente indicativa di una evolutività nettamente più favorevole del quadro clinico, anche se spesso risulta gravata da problemi di scarsa risposta alle varie terapie tradizionali.

Appare utile sottolineare, inoltre, che accanto ai malati di Parkinson senza tremore esistono pazienti con tremore che non hanno la Malattia di Parkinson bensì altre patologie (Tremore essenziale spesso familiare, a volte ad esordio senile, Tremore tossico da alcol o altre sostanze, Tremore disendocrino come accade ad esempio nella tireotossicosi, ecc.).

I Parkinsonismi sono rappresentati da malattie o sindromi che hanno alcuni aspetti in comune con la MP a livello di espressione dei sintomi ma che non rispondono (oppure in alcuni casi lo fanno in maniera ridotta e peraltro solo inizialmente) alle consuete terapie tendenti a ripristinare la funzionalità di quel sistema neuronale che “funziona a Dopamina”). Fra i Parkinsonismi con ottima possibilità di recupero, che è dipendente da vari fattori, fra cui la durata dell’esposizione alla sostanza incriminabile, c’è quello da farmaci.

Acatisia: impossibilità a stare fermi, seduti, a volte zitti…

Distonia tardiva (spesso permanente): può presentarsi anche dopo la sospensione del farmaco e consiste in movimenti involontari soprattutto presenti al capo ed a livello cervicale (distonia bucco-mandibolare, blefarospasmo, torcicollo, ecc.).

I farmaci incriminabili nei parkinsonismi appartengono a varie classi e si somministrano per diverse malattie o sintomi: antipsicotici tradizionali per allucinazioni, psicosi di furto, aggressività, ma anche farmaci antivomito e antidispeptici, antivertiginosi, antiemicranici, antiaritmici cardiaci, antiepilettici, alcuni antidepressivi SSRI, ipotensivi attualmente poco in uso, stabilizzatori dell’umore (Litio). Appare tuttora rilevante e purtroppo attuale l’uso, e abuso, degli Antipsicotici Tradizionali noti a tutti i medici (nomi commerciali): Serenase e Haldol, Entumin, Clopixol, Anatensol (non più in commercio dalla fine del 2008), Trilafon, Orap, Moditen, Largactil, Talofen.

Il caso Aloperidolo (Serenase e Haldol): nel 2007 l’organo europeo a cui compete la farmacovigilanza, in seguito ad alcune evidenze di gravi effetti cardiaci dopo somministrazione del farmaco, ha emanato norme di prescrizione della sostanza previo controllo di alcuni segni e sintomi (aritmie e perdite di coscienza) e di noti parametri cardiologici (valutazione del tratto Q-T all’ECG). Nonostante i numerosi dati disponibili sulla sua cardiotossicità, questo farmaco risulta essere ancora di largo impiego ospedaliero ed extra-ospedaliero (in cui risulta spesso insufficiente l’opera di monitoraggio dell’ECG).

Altre lacune riguardano invece gli effetti avversi extrapiramidali determinati dagli Antipsicotici Tradizionali “mascherati”, veri farmaci trappola dai nomi spesso accattivanti o fuorvianti:
● Antipsicotici Tradizionali “mascherati” (nomi commerciali) usati per:
● Ansia e depressione: Dobren, Levopraid, Deniban, Sereprile, oppure all’interno di associazioni di farmaci come Mutabon mite, ansiolitico e antidepressivo, Deanxit, Dominans
● Vomito: Stemetil
● Vomito, nausea, svariati disturbi digestivi: Plasil, Randum, Geffer, Motilex. (Vesalium: non più in commercio)
● Cefalea: Difmetré. (Alius: non più in commercio)
● Disturbi da menopausa: Veralipril, Agradil (ambedue non più in commercio)
● Vertigini: Torecan
● Allergie: Fargan, Farganesse, Nuleron

Anche altre categorie di farmaci, non tutti psicofarmaci, possono provocare soprattutto parkinsonismo:

Gli altri farmaci (nomi commerciali tra parentesi) usati per:
● Vertigini: Flunarizina (Flugeral, Fluxarten, Flunagen, Gradient, Issium, Sibelium) e Cinnarizina ( Stugeron, Cynazin, Toliman)
● Aritmie cardiache: Amiodarone (Cordarone, Amiodar), Mexiletina (Mexitil)
● Epilessia: Ac. Valproico (Depakin, Depamag )
● Ipertensione arteriosa: Aldomet, Reserpina oramai poco usati
● Depressione: alcuni serotoninergici (SSRI: Fluoxetina-Prozac, Fluvoxamina-Maveral ecc., Paroxetina-Sereupin, Daparox, Stiliden, ecc.)
● Psicosi cicliche e Cefalea a grappolo: Litio

I pazienti fragili sono a rischio frequente di subire la cosiddetta Sindrome da prescrizione a cascata, di cui fornisco alcuni esempi

 

Caso 2. Il Dottor M

È un medico, deceduto circa 6 anni fa a 83 anni. Deve essere stato un bravo medico per quanto so di lui, un medico condotto di altri tempi. A poco più di 70 anni volle provare un farmaco contenente Flunarizina per sei o sette mesi. Il medicinale è un antivertiginoso che all’epoca veniva raccomandato anche per ” migliorare la circolazione cerebrale”. Smise di assumerlo quasi un anno dopo, a causa della comparsa di tremori alle mani. Seppe degli effetti parkinsonizzanti oramai noti in letteratura scientifica specialistica da almeno un decenni… e si accorse di avere commesso un errore. Da allora fu curato come un parkinsoniano, con la L-DOPA, ma dopo 4-5 anni cominciò a manifestare qualche problema psichico. Ricorse al Professore che lo aveva in cura, fu ricoverato più volte in una casa di cura del nord ma i rimedi del luminare provocarono di volta in volta effetti apparentemente paradossali che in realtà erano degli autentici circoli viziosi : i farmaci adoperati per sopprimere l’agitazione e le allucinazioni erano, fra gli altri, un noto sonnifero, il Roipnol, e un altrettanto noto Antipsicotico Tradizionale, l’Aloperidolo (Serenase e Haldol ). Il primo gli produsse uno stato confusionale, il secondo aggravò il parkinsonismo (in ambedue i casi erano effetti prevedibili…). Il rimedio si dimostrò quindi peggiore del male: per migliorare lo stato motorio fu aumentata la dose di L-DOPA e questo aggravò i disturbi psichici. Fu visitato da altri neurologi delle tre venezie, i quali affermarono perentoriamente che non c’erano sbocchi terapeutici.

Prigioniero nel circolo vizioso, le sue funzioni si ridussero ulteriormente tanto da farmelo apparire, il giorno in cui lo conobbi per visitarlo a casa sua, un povero corpo smagrito legato a letto, irrequieto, completamente disorientato, affaccendato a seguire con le mani e lo sguardo visioni, incapace di collaborare, gli sfinteri affidati ai pannoloni. Mi ci volle un’ora per capire come si era avverata questa malefica catena di Sant’ Antonio.

Provai a ridurre progressivamente la L-DOPA in pochi giorni e a dargli un quarto di compressa da 25 mg di Clozapina (Leponex), una miseria in confronto alle dosi che si impiegano in Psichiatria. La Clozapina è un Antipsicotico Atipico ed era già in commercio da qualche anno con delle avvertenze che richiamavano ad un controllo periodico dei globuli bianchi del sangue. Viene tuttora impiegata con successo nei parkinsoniani con allucinazioni o psicosi in quanto, a differenza degli Antipsicotici Tradizionali, non aggrava i problemi motori e migliora persino la componente tremore.

Accadde il miracolo. Tornai a trovarlo al ritorno delle mie ferie circa 15 giorni dopo e, appena entrato, mi avviai verso il piano superiore dell’abitazione dove erano le stanze da letto. Fui bloccato da un sorriso dei familiari che mi condussero alla piacevole sorpresa. Il dottore era seduto in poltrona con un bel maglione giallo, mi sorrideva anche lui. Si alzò e, con movimenti quasi normali, mi venne incontro. Ci mancò poco che lo abbracciassi, forse lo avrebbe fatto volentieri anche lui. Dei suoi due anni da prigioniero involontario della malpratica medica rimaneva un modesto tremore alle mani e una paresi di un nervo della gamba sinistra, lo SPE (quello che ci provoca i formicolii quando accavalliamo una gamba sull’altra), lesionato da una probabile compressione che si era prodotta quando nel recente passato in qualche modo era stato sedato e si era addormentato profondamente in una posizione non idonea alla salvaguardia del nervo.

Il miglioramento proseguì fino a rendere l’anziano collega del tutto autosufficiente, fino a permettergli di tornare la persona spiritosa e gradevole che era sempre stata. A distanza di quasi un anno fummo costretti a sospendere la Clozapina per una diminuzione dei globuli bianchi (effetto collaterale noto, che veniva controllato con l’esecuzione periodica di controlli dell’emocromo) e a cominciare un altro antipsicotico atipico, l’Olanzapina, sempre a basse dosi. Dopo un altro anno di “risveglio”, per citare il noto libro di Oliver Sacks sull’esperienza dei Parkinsoniani post-encefalitici svegliati dalla L-DOPA appena scoperta negli anni settanta, si cominciarono a manifestare purtroppo delle alterazioni delle facoltà cognitive e qualche problema vegetativo (ipotensione in posizione eretta), scatenato persino da una ridottissima dose di L-DOPA. Ci trovavamo di fronte verosimilmente ad un quadro di Parkinson evoluto in Demenza o di possibile Demenza con corpi di Lewy conclamatasi a 80 anni.

Potremmo fare delle considerazioni: senza la spiacevole e dannosa esperienza del parkinsonismo da Flunarizina, dei farmaci successivamente adoperati in maniera scorretta e delle vicissitudini patite che ne hanno sicuramente minato biologicamente il cervello, il dottor M sarebbe potuto andare incontro a questa evoluzione almeno cinque o sei anni dopo. O mai, forse.

 

Caso 3, Uomo di 76 anni in buone condizioni di salute generali. Assume per circa due anni Metoclopramide (vedi sopra) e sviluppa in conseguenza un Tremore di tipo parkinsoniano. La terapia con L-DOPA (che non andrebbe prescritta in quanto non si tratta di MP) gli provoca anomalie del ritmo cardiaco, che vengono trattate prima con Amiodarone e poi con Mexieltina, due farmaci antiaritmici, ambedue noti per la possibilità di provocare tremori….

Viene sospesa ogni terapia, L-DOPA compresa, regrediscono almeno i problemi cardiaci, persiste il tremore. Il trattamento con Clozapina (A. Atipico) a bassissime dosi (1\4 di compressa da 25 mg al dì – un giovane adulto può assumerne anche 300 mg al giorno cronicamente) fa cessare il tremore.

Caso 4. Emicranica, abusa di un farmaco che dovrebbe essere usato saltuariamente, al bisogno, nella cura della patologia. Dopo 20 anni di uso quotidiano manifesta sintomi parkinsoniani. Il farmaco viene gradualmente sospeso e la paziente trattata con terapia preventiva antiemicranica (beta-bloccanti), con successo sia per l’emicrania che per la sintomatologia parkinsoniana la quale regredisce in pochi mesi….salvo riapparire sotto forma di “malattia” di Parkinson vera e propria 5 anni dopo. Il farmaco ha “anticipato” verosimilmente un evento patologico che si sarebbe forse sviluppato molti anni dopo.

 

Questi sono gli elementi indicativi per la diagnosi di parkinsonismo da farmaci:
● rapporto temporale tra assunzione di un farmaco sospettabile e la comparsa dei sintomi
● miglioramento progressivo fino alla scomparsa dei sintomi, dopo la sospensione del farmaco
● ricomparsa dei sintomi alla ri-somministrazione del farmaco (rappresenta un’opzione difficilmente praticabile per motivi etici)
● bilateralità frequente dei sintomi e segni
● minore frequenza del tremore e caratteristiche differenti dello stesso quando è presente
● coesistenza di altre manifestazioni extrapiramidali

Restano da fare altre considerazioni nel rapporto intricato fra farmaco incriminabile e sviluppo di parkinsonismo:
● appare ovvio che il farmaco può aggravare il quadro clinico preesistente della Malattia di Parkinson, o del Parkinsonismo in atto di varia natura
● in una certa percentuale il farmaco può rivelare la presenza di una Malattia di Parkinson o di un Parkinsonismo latente
● la comparsa di Parkinsonismo dipende da diverse variabili, quali il tipo di farmaco, la durata dell’assunzione, la presenza di altri farmaci, l’età, il sesso (prevale nelle donne) e la predisposizione individuale. Può manifestarsi ad esempio dopo poche settimane o mesi per gli Antipsicotici Tradizionali e dopo alcuni mesi (4-9) per Flunarizina e simili. Ma non sono per nulla rari i casi a sviluppo clinico precoce.


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