QUADERNI EUROPEI SUL NUOVO WELFARE

Le basi biologiche dell’invecchiamento

1. introduzione

La gerontologia e la biologia considerano l’invecchiamento un processo continuo, universale, progressivo, intrinseco e deleterio, che riduce progressivamente la capacità di un organismo a mantenersi in equilibrio (omeostasi) nei confronti dell’ambiente, aumentando la probabilità di ammalarsi e di morire.
In questo articolo ci chiederemo quali siano le teorie più accreditate sulle basi biologiche di questo processo. Analizzeremo le caratteristiche biochimiche e fisiologiche degli organismi in tarda età e delle cellule senescenti coltivate in vitro. Valuteremo le implicazioni dei risultati di esperimenti genetici effettuati su sistemi modello animali che ne modificano la longevità. Descriveremo quindi esempi di malattie genetiche umane che presentano un invecchiamento precoce. Concluderemo commentando le conseguenze di queste scoperte per lo sviluppo di trattamenti farmacologici anti-invecchiamento.

2. Teorie dell’invecchiamento

Conscio della selezione naturale e dell’evoluzione, il biologo si chiede quali siano i vantaggi dell’invecchiamento. La progressiva perdita delle funzioni cerebrali e corporee, l’aumento della vulnerabilità a sostanze tossiche presenti nell’ambiente e all’insorgenza delle malattie con il concomitante declino della fertilità sono caratteristiche difficili da conciliare con un vantaggio evolutivo. Perché l’invecchiamento non è contrastato dalla selezione naturale?
Una spiegazione apparentemente ragionevole suggerisce che l’invecchiamento e la morte prevengano l’esistenza di un numero di organismi viventi incompatibile con le risorse esistenti. Questo modello pecca tuttavia di antropomorfizzazione: tra gli animali selvatici gli individui vivono raramente fino a tarda età. Normalmente gli animali muoiono piuttosto giovani per cause “estrinseche” quali incidenti o incontri non proprio amichevoli con predatori. Ne consegue che l’invecchiamento non è importante per la sopravvivenza di un gruppo o specie e quindi non va incontro a pressione selettiva.1 In questo contesto, nella “mutation accumulation theory” o “teoria dell’accumulazione di mutazioni” il premio Nobel Medawar ipotizza che solo coloro che riescono a sopravvivere alla mortalità “estrinseca” mettono in rilievo l’effetto di mutazioni geniche che si accumulano nelle linee germinali.2 Queste sono quindi sottoposte a una selezione naturale molto limitata.
Ne consegue che la longevità di una specie è probabilmente ottimizzata in funzione della sua nicchia ecologica e della sua mortalità “estrinseca”. Adattamenti evolutivi quali il volo o lo sviluppo di cervelli più complessi, riducendo la mortalità “estrinseca”, sono associati a un aumento di longevità.
Il biologo si chiede anche se esista un programma genetico per l’invecchiamento. La sua esistenza non dovrebbe essere sorprendente in quanto in natura esistono delle vie metaboliche fondamentali e ben caratterizzate che, in presenza di determinati segnali provenienti o dall’ambiente o dal tessuto cellulare circostante, provocano la morte programmata e fisiologica di milioni di cellule (apoptosi). Tuttavia nessuna combinazione conosciuta di mutazioni geniche è mai riuscita a creare, fino a ora, un uomo o un animale immortale anche se, come vedremo in seguito, alterazioni geniche in modelli animali possono modificare la longevità.
La teoria maggiormante accreditata, la disposable soma theory, prende spunto dall’osservazione che gli organismi viventi complessi debbano ottimizzare l’impiego delle risorse metaboliche a disposizione.3,4 L’energia totale è infatti limitata e impone perciò delle scelte precise di utilizzo. In una classificazione molto grossolana dei tipi di impiego, possiamo identificare due categorie di attività:
1. il mantenimento dello stato fisiologico cellulare mediante riparo delle componenti macromolecolari e tissutali.
2. sopravvivenza nell’ambiente esterno e riproduzione.
I meccanismi molecolari e metabolici alla base del mantenimento omeostatico cellulare richiedono una grossa quantità di energia. Il 90% dei topi selvatici muore tuttavia nel corso del primo anno di vita sia per l’incapacità di mantenere una corretta temperatura corporea sia per l’incontro con predatori.
L’organismo attua quindi un compromesso: nella prima fase diventa molto più importante combattere il freddo e riprodursi. Questa scelta prevede l’allocazione di una quantità di energia minima al mantenimento del sistema cellulare al fine di renderla compatibile con la vita. La poca energia spesa provoca quindi un accumulo di danni cellulari che non ha conseguenze sulla sopravvivenza iniziale ma provoca l’invecchiamento.
Sulla base di questa teoria, si possono formulare delle predizioni sulla biologia dell’invecchiamento:
1. l’invecchiamento risulta dall’accumulo di danni cellulari e molecolari non riparati di vario tipo;
2. la longevità è controllata principalmente da geni che regolano il livello di riparazione cellulare e molecolare;
3. l’espressione di questi geni, e quindi l’allocazione delle risorse, può essere regolata;
4. la linea germinale, immortale, possiede un altissimo livello di riparo e mantenimento;
5. i meccanismi dell’invecchiamento sono stocastici.

Laboratorio della Fondazione Giovanni Armenise-Harvard, Settore di Neurobiologia, Scuola Internazionale di Studi Superiori Avanzati (S.I.S.S.A.), AREA Science Park, Basovizza, 34012 Trieste, Italia.
1 Kirkwood, T.B.L. (2005): “Understanding the odd science of aging”. Cell, no. 25, 120 (4), pp. 437-47.
2 Medawar, P.B. (1952): An unsolved problem of biology, Lewis, London.3 Kirkwood, T.B.L. (1977): “Evolution of ageing”, Nature, 27, pp. 301-304.
4 Kirkwood, T.B.L. (2005): “Understanding the odd science of aging”, Cell, no. 25, 120 (4), pp. 437-47.
5 Harman D. (1956): “Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry”, J. Gerontol, no. 11, pp. 298-300.


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